Mimikri Molekuler pada Radang Sendi

MIMIKRI MOLEKULER PADA PENYAKIT RHEUMATOID ARTHRITIS

Rheumatoid Arthritis / Radang Sendi adalah penyakit autoimun dimana sistem kekebalan tubuh tidak beroperasi sebagaimana mestinya, sehingga sistem kekebalan tubuh menyerang bantalan sendi (sinovium), lapisan membran yang mengelilingi sendi. Sistem imun tersebut akan menghasilkan zat inflamasi yang menyebabkan peradangan, dan peradangan tersebut menjadikan bantalan sendi mengeras, menyerang dan merusak tulang rawan dan tulang disekitar sendi juga melemahkan urat dan ligamen yang menahan sendi.

Sistem kekebalan tubuh atau sistem imun adalah suatu sistem dalam tubuh yang terdiri dari zat-zat yang bekerja sama secara kolektif dan terkoordinasi untuk melawan benda asing seperti bakteri dan virus, yang masuk ke dalam tubuh.

Zat asing yang masuk ke dalam tubuh manusia umumnya adalah protein yang berkaitan dengan bakteri dan virus inilah yang dikenal dengan Antigen. Ketika Antigen masuk ke dalam tubuh organisme sehat maka sistem imun akan memproduksi antibodi yang bereaksi secara spesifik pada antigen tersebut.

Reaksi antara antigen dan antibodi melibatkan sel limfosit. Terdapat dua jenis limfosit yang berperan, yaitu limfosit B dan T. Keduanya berasal dari sel tiang yang sama dalam sumsum tulang. Pendewasaan limfosit B terjadi di sumsum tulang. Pendewasaan limfosit T terjadi di organ timus.

Sistem imun terdiri dari dua macam, yaitu sistem imun humoral dan seluler. Limfosit B (Sel B) bertanggung jawab terhadap sistem kebal humoral. Apabila ada antigen masuk ke dalam tubuh, maka limfosit B berubah menjadi sel plasma dan menghasilkan antibodi humoral. Antibodi humoral yang terbentuk di lepas ke darah sebagai bagian dari fraksi g- globulin. Antibodi humoral ini memerangi bakteri dan virus di dalam darah. Sistem humoral merupakan sekelompok protein yang dikenal sebagai imunoglobulin (Ig) atau antibodi (Ab).

Limfosit T ( Sel T ) bertanggung jawab terhadap kekebalan seluler. Apabila ada antigen di dalam tubuh, misalnya sel kanker atau jaringan asing, maka limfosit T akan berubah menjadi limfoblast yang menghasilkan limphokin (semacam antibodi), namun tidak dilepaskan ke dalam darah melainkan langsung bereaksi dengan antigen. Sistim kekebalan seluler disebut juga “respon yang diperantarai sel”.

Ada dua kelompok Sel T, yaitu:

1.      Helper T-Cells yang disebut juga dengan nama Sel T4 membantu aktivitas sel B dan makrofag. Sel T helper mempunyai ciri mengekspresikan molekul CD4 pada permukaan sel. CD4 ini mempunyai kompetensi berikatan dengan molekul MHC kelas II.

2.      Killer T-Cells disebut juga CTLs (Cytotoxic T-Lymphocytes) yang memiliki peranan membunuh sel-sel yang terinfeksi virus. Sel T sitotoksik ini mengekspresikan molekul permukaan CD8. CD8 sendiri merupakan protein yang mempunyai kompetensi berikatan dengan molekul MHC kelas I

Penyakit autoimun ini disebabkan oleh respon imun yang dikenal dengan autoimunitas. Autoimunitas adalah respons imun terhadap antigen yang berasal dari diri kita sendiri. Respon imun seharusnya bekerja mengeliminasi antigen asing, namun pada penderita penyakit autoimun seperti penderita Rheumatoid Arthritis, respon imun bekerja mengeliminasi antigen tubuh sendiri. Hal ini disebabkan karena kegagalan toleransi yakni sistem imun tidak bisa membedakan antigen dan autoantigen (antigen tubuh sendiri).  Hal ini didukung oleh mikroba khususnya virus baik virus DNA atau virus RNA.

Mikroba atau virus ini dapat menyebabkan respon autoimun dan penyakit autoimun dengan mekanisme yang beragam terhadap sel T, antara lain :

a.       virus menyerang langsung CD4 (sel Th) akibat ketidakseimbangan respon imun. Mikroba khususnya virus dapat menginfeksi dan menggandakan secara selektif pada subset limfosit dengan keberadannya , pengaktifan dan replikasi , menyebabkan immunosuppression atau keadaan kekebalan tubuh berkurang.

b.      beberapa mikroba seperti virus mampu mengkode untuk menghasilkan superantigen.

c.       proses epitope spreading

Pengembangan dari respon imun menghancurkan epitope endogen, dan menghasilkan antigen self pada saat respon infeksi atau autoimun kronis respons dan akan menghasilkan percepatan kerusakan jaringan lokal. Proses ini disebut epitope spreading

d.      Mengatur cytokine Th-1 atau molekul selektif lain seperti MHC , B7.1/CD 28.

e.       Molecular mimicry / mimikri molekuler

Mikroba memiliki struktur kimia yang meniru struktur protein dari tumbuh host, yang dikenal dengan Mimikri Molekuler / Molecular mimicry.

Molecular mimicry / Mimikri molekuler

Mimikri Molekuler secara umum diartikan sebagai Berbagi atau kemiripan struktur molekul (atau proteinnya) yang terjadi pada organisme yang berbeda, biasanya manusia dengan mikroorganisme, dimana mikroorganisme pada hal ini mendapatkan keuntungan karena bisa berkamuflase dan membingungkan sistem imun. Menurut terminologi, Mimikri Molekuler adalah keadaan dimana epitope / Antigen Determinan (bagian dari antigen yang dapat mengenal/ menginduksi antibodi) peptida dari agen infeksius memiliki bagian yang sama dengan epitope peptida tubuh, sehingga peptida asing tersebut dapat mengaktifasi sel T spesifik autoreaktif untuk berespon terhadap peptida tubuh. Sel autoreaktif adalah limfosit yang mempunyai reseptor untuk autoantigen (antigen tubuh).

Ketika mikroorganisme / virus masuk ke dalam tubuh maka akan terjadi reaksi silang antara antigen mikroorganisme (segmen protein) dengan antigen (protein) tubuh sendiri inilah yang kita kenal sebagai respon autoimun.

Sel T mengidentifikasi protein, tapi segmen protein mikroorganisme sangat mirip dengan "tubuh". bahwa sel T disamping menyerang atau berurusan dengan mikroorganisme, tetapi sel T menyerang tubuh sendiri.  Dengan kata lain, bakteri dapat menipu sehingga sel T menyerang sel-sel normal yang memiliki beberapa karakteristik seperti protein mikroorganisme.

Mimikri molekuler pada tubuh dan mikroorganisme :

1.      Identical or Sequence epitope

Urutan asam amino identik yang dimiliki molekul jaringan inang dan molekul bakteri.

2.      Similar but non-identical epitope

Antibodi mengenali struktur yang mirip, seperti protein M streptococcus dan protein myosin, keratin, tropomyosin, vimentin, dan laminin milik inang, keduanya memiliki region yang identik 40%.

3.      Dissimilar Epitope

Reaksi silang antar molekul yang berbeda, seperti DNA dan protein, atau karbohidrat dan peptida.

3 cara molecular mimikri ada urutan peptide dengan asal yang berbeda :

(1) MHC, yang dilibatkan pada seleksi Sel T

(2) antigen asing, yang meningkatkan presentasi antigen dan menyediakan stimulasi bersama.

 (3) antigen diri atau antigen target , yang dikenal oleh Sel T dan menyebabkan Sel T melawan antigen diri.

Major Histocompatibility Complex (MHC) dan hubungannya dengan Human Leucocyte Antigen (HLA)

Major Histocompatibility Complex adalah molekul protein yang berguna untuk tempat mengenali fragmen antigen, dan sering dikenal sebagai tempat terjadinya mimikri. MHC akan mengkodekan protein  yang disebut HLA atau human leukocyte antigen. HLA diekspresikan di permukan sel, untuk menandakan bahwa sel tersebut adalah bagian dari "self". HLA memiliki peran yang sangat penting dalam presentasi antigen

MHC berada pada kromosom nomor 6 pada manusia. MHC terdapat 3 kelas yakni reseptor MHC kelas I ditemukan disemua sel somatic dan berbeda setiap individu. Molekul atau sering disebut reseptor ini berada di membrane sel. Reseptor ini mengenal non-self dan bertanggung jawab atas reaksi penolakan dalam pencangkokan organ tubuh. Reseptor MHC kelas II ditemukan dipermukaan makrofag dan limfosit dan membran selnya. Reseptor ini berperan pada self recognition yang penting untuk berinteraksi satu sama lain dan dengan sel imunokompeten. MHC kelas III tidak dibahas dalam sistem imun, komponen komplemen disekresi : C2 DAN C4.

Gambar 4. MHC Kelas I : HLA A, HLA B, HLA C. Seperti HLA-B27. Terdiri dari α rantai polipeptida dan β2 microglobulin	Gambar 5. MHC kelas II : HLA DP ,HLA DQ ,HLA DR. terdiri dari α dan β rantai polipeptida

Ada 2 kelas HLA yakni HLA kelas I dan HLA kelas II. Fungsi dari HLA kelas 1 adalah untuk memberikan peptida virus dari sel yang terinfeksi kepada Sel T resptor (TCR) pada sel CD8⁺. Inilah fungsi dari HLA kelas I yakni mengenali sel yang terinfeksi, menjelaskan mengapa sel berinti memiliki kapasitas untuk mengekspresikan molekul MHC. HLA kelas II mengekspresikan secara khusus pada permukaan sel dendritic , Sel B , makrofag dan sel endotel dan diaktifkan sel T. Secara fungsinya, HLA kelas II menyediakan peptide ke TCR pada CD4+ Sel Th.  Pengikatan TCR oleh peptide MHC sangat penting untuk pengaktifan CD4+ dan CD8+, dengan demikian mengarahkan kepada respon imun dan mikroorganisme / Patogen yang efektif. CD4+ sel T adalah mediator utama dari respon imun termasuk sekresi sitokin dan sistem imun seluler dan humoraf melawan mikroorganisme / pathogen.

Mimikri sering terjadi pada reseptor HLA-B27, dan ketika mimikri molecular terjadi, tubuh yang menjadi sel target (baik jaringan atau organ) memiliki reseptor yang sama. Respon imun umumnya akan memburuk dan mempengaruhi jaringan atau organ target. Dan hal ini menyebabkan tubuh keliru dan menyerang dirinya sendiri karena kesalahan informasi yang diterima dari sumber asing.

        

Hubungan HLA dengan Rheumatoid Arthritis

Pada Rheumatoid arthritis yang berperan adalah HLA-DRβ (HLA-DR1 dan HLA-DR4) . Pada Rheumatoid Arthritis berperan :

Antigen Mikrobial       : Heat shock protein dari E.coli dan P.mirabilis. Menurut penelitian terakhir P.mirabilis menyebabkan peningkatan pada reaksi dengan antigen self

Antigen Diri                : Substipe rantai HLA-DRβ, adalah MHC kelas II dimana yang paling dominan atau sering terjadi adalah HLA-DR4

Pada penyakit Rheumatoid Arthritis diinfeksi oleh group A beta hemolytic streptococcus pyogenes.

Rheumatoid Arthritis diinduksi oleh Bakteri dengan Molekular mimicry

     Ketika Proteus mirabilis masuk kedalam tubuh manusia maka enzim hemolisin akan menghasilkan asam amino dengan kode “ESRRAL” yang sama dengan antigen diri yakni HLA-DR4 yaitu “EQRRAA” Selain itu enzim urease akan menghasilkan asam amino dengan kode “IRRET” dengan antigen diri collagen tipe XI yakni “LRREI”.

            Imunoglobulin pada penderita RA memiliki aktivitas yang melawan HLA-DR4. Antibodi terhadap P.mirobilis meningkat dengan signifikan pada pasien RA .

Kesimpulan

                Bakteri mampu untuk mengeluarkan enzim yang memiliki kesamaan kode pada peptidanya dengan antigen pada tubuh target. Dan mengkodekan untuk HLA-DR4 agar dapat menyediakan sistem imun seperti immunoglobulin dan menyebabkan jumlah yang banyak sehingga Sistem imun (dalam hal ini Imunoglobulin) akan bereaksi dengan HLA-DR4 (antigen tubuh sendiri).

            Molekular mimikri adalah mekanisme dasar yang menyebabkan terjadinya penyakit autoimun dengan antigen self dan non self saling bereaksi dengan jalan saling berikatan timbal balik dan menyebabkan peradangan dan kerusakan jaringan.

Daftar Pusaka

1.      McConkey, J Brendan. 2013.Prediction of molecular mimicry candidates in human pathogenic bacteria.Canada.

2.      Delogu G. Lucia, Silvia Deidda, Giuseppe Delitala, Roberto Manetti .2011. Infectious diseases and autoimmunity.Italia.

3.      Leech Susan.2014. Molecular mimicry in autoimmune disease.

4.      dr.Rusdi Aziz.PA . AUTOIMUNITAS. Sumatera Barat.

5.      Dr.Tetty Aman Nasution , MMedsc . MHC & HLA. Sumatera Utara

6.      Lis, Jolanta et all. 2012. Molecular mimicry in the etiology of autoimmune diseases.

7.      Chan Leong Shiew et all.2009. Molecular Mimicry in Innate Immunity. American.

8.      SRINIVASAPPA,JAVARAIAH et all. 2014. Molecular Mimicry: Frequency of Reactivity of Monoclonal Antiviral Antibodies with Normal Tissues. American.

9.      LORI,ALBERT dan ROBERTD INMAN.1999. MOLECULAR MIMICRY AND AUTOIMMUNITY. Massachusetts.

10.  TSUCHIYA NAOYUKI.1992. Molecular Mimicry-Hypothesis or Reality?. Japan

11.  MICHAEL, OLDSTONE 1998. Molecular mimicry and immune-mediated diseases. California.

12.  Rashid,Taha and Alan Ebringer 2011. Autoimmunity in Rheumatic Diseases Is Induced byMicrobial Infections via Crossreactivity orMolecularMimicry. London.

13.  Katz, Asssaf et all. 2013. Molecular evolution of protein-RNA mimicry as a mechanism for translational control. Columbus.

14.  Jessica,Stanich et all.2009. Rheumatoid arthritis: Disease or syndrome?. USA.

15.  Cunningham, Madeleine 2003. Molecular Mimicry, Autoimmunity and Infection. Oklahoma.

16.  Proal ,amy, Paul J albert, Trevor G. Marshall 2008-2012. The human microbiome and autoimmunity.

17.  Millind Parle , Kuala Sushila 2012. How to live with rheumatoid arthritis. India.

18.  FURAIDA,KHASANAH, S. SISTEM IMUN.

19.  Dr.Joedo Prihartono.2007. Infeksi dan Imunologi.

20.  Brady M. David 2013.  Molecular Mimicry, the Hygiene Hypothesis, Stealth Infections and Other Examples of Disconnect between Medical Research and the Practice of Clinical Medicine in Autoimmune Disease. USA.

21.  Cusick,Matthew, PhD et all. 2012. Molecular Mimicry as a Mechanism of Autoimmune Disease.